En 1936, le Dr Henry "Indiana" Jones (Harrison Ford), archéologue, est engagé par les services secrets américains pour rechercher la légendaire Arche d'Alliance. Selon des informations confidentielles, les nazis sont également à la recherche de l'Arche d'Alliance pour créer une armée de super-soldats grâce à ses pouvoirs surnaturels. Le Dr Jones est chargé d'empêcher cela et de mettre l'Arche d'Alliance en sécurité avant que les nazis ne l'atteignent. Avec l'aide de son ex-petite amie Marion (Karen Allen) et d'un allié égyptien (John Rhys-Davies), Indy se rend au Caire.....